1494'te II. Bayezid'in çağrısıyla Osmanlı donanmasına katılan Piri Reis, kariyeri boyunca birçok önemli göreve atandı. 1504'te Rodos'taki Müslüman esirlerin kurtarılması için amcasıyla görevlendirildi. 1505'te de Trablusgarp'a gitti.
Piri Reis'in en önemli başarısı, 1513'te Kahire'de Yavuz Sultan Selim'e sunduğu ilk dünya haritası oldu. Daha sonra 1528'de Kanuni Sultan Süleyman'a sunduğu ikinci dünya haritası da büyük dikkat çekti.
Denizciliğin yanı sıra dil becerileriyle de öne çıkan Piri Reis, Rumca, İtalyanca, İspanyolca ve Portekizce gibi dilleri öğrendi. Ayrıca "Kitâb-ı Bahriyye" adlı eseri, denizciler arasında oldukça ünlü bir rehber haline geldi.
Ancak Piri Reis'in kariyeri, 1554 yılında hizmette kusur suçundan yargılanması ve idam edilmesiyle son buldu. Ölümünün ardından, dünyanın ilk modern dünya haritalarından biri olarak tanınan çalışmaları, günümüzde hala merak konusu olmaya devam ediyor.